Trattamento della disfunzione erettile con ossido nitrico

1 Cos’è la disfunzione erettile e quali sono le cause

La disfunzione erettile (DE) è definita come l'incapacità di un uomo di raggiungere o mantenere un'erezione sufficiente per prestazioni sessuali soddisfacenti.

Nonostante sia considerata principalmente come una malattia che colpisce la "qualità della vita" di un paziente, la disfunzione erettile non è solo una condizione fisiologica, ma è anche associata a bassa autostima e deterioramento delle relazioni con i partner.

2 Il ruolo dell’ossido nitrico nell’erezione

Il ruolo dell'ossido nitrico (NO) nella regolazione del tono della muscolatura liscia vascolare è ben documentato. 

Dato che l’erezione dipende dall'aumento del flusso sanguigno nel pene attraverso il rilassamento del tessuto muscolare liscio cavernoso dei corpi cavernosi, non sorprende che l’ossido nitrico svolga un ruolo importante in tale processo.

Ossido nitrico e funzione erettile: come agisce?

L’ossido nitrico (NO) svolge un ruolo chiave del meccanismo dell’erezione. Questa molecola viene rilasciata dalle cellule endoteliali e dalle terminazioni nervose, favorendo il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e permettendo l’afflusso di sangue necessario per ottenere e mantenere l’erezione.

L'inizio dell'erezione del pene è controllato dai rami parasimpatici e simpatici del sistema nervoso autonomo. La stimolazione nervosa attiva il rilascio di NO dall'ossido nitrico sintasi neuronale (nNOS).
Ciò avvia quindi un effetto a cascata, attivando la produzione di NO nelle cellule endoteliali attraverso NOS endoteliale e inducibile (eNOS / iNOS). 

L'ossido nitrico sembra avere due ruoli nello sviluppo di un’erezione:

• un'attivazione rapida, breve e dipendente dal calcio di nNOS avvia il processo erettile, 
• una produzione sostenuta determinata dalla fosforilazione di eNOS dipendente da PI3K / Akt che consente il raggiungimento dell'erezione completa. 

È anche possibile che un aumento del flusso sanguigno nel pene stimoli ulteriormente la produzione di NO dal nitrito.

Sebbene l’ossido nitrico sia riconosciuto come un ruolo centrale nella fisiologia erettile, fino a poco tempo fa non c'erano terapie che potessero fornire NO localmente. Pertanto, la maggior parte dei trattamenti farmacologici della disfunzione erettile  si è concentrata sull'aumento dell'effetto del NO generato nel tessuto corporeo o sull'aumento della capacità di questo tessuto di generare NO.

Guanilato ciclasi e ossido nitrico: un meccanismo chiave

L'ossido nitrico attiva la guanilato ciclasi, un enzima che stimola la produzione di cGMP intracellulare, un mediatore chimico fondamentale per la vasodilatazione che, principalmente attraverso l'attivazione dei canali del potassio, inibisce l'ingresso del calcio nella cellula, riducendo così le concentrazioni intracellulari di calcio. 

Il calcio intracellulare è il principale fattore determinante dell'attività della chinasi a catena leggera di miosina. 

Con livelli più bassi di calcio nella cellula, la direzione predominante della miosina è verso la defosforilazione che porta al rilassamento della muscolatura liscia.

Ossido nitrico e testosterone: esiste un legame?

Studi recenti suggeriscono che il testosterone possa influenzare la sintesi dell’ossido nitrico: una riduzione del testosterone può associarsi a una minore capacità di rilascio di ossido nitrico e quindi a una compromissione della funzione erettile.

3 Integratori per aumentare l’ossido nitrico e migliorare l’erezione: L-arginina e citrullina

La L-arginina è il substrato per la produzione di ossido nitrico da parte della NOS e sono stati condotti numerosi studi su pazienti e modelli animali per determinare se l'integrazione di arginina può migliorare la disfunzione erettile.
Sebbene studi condotti su animali abbiano suggerito un miglioramento della funzione erettile, il livello di efficacia nei pazienti trattati con arginina in modo cronico rimane incerto. 

Tuttavia, uno studio recente in cui l'arginina orale è stata combinata con adenosina monofosfato (AMP) ha mostrato una certa efficacia in pazienti con disfunzione erettile da lieve a moderata.

Risultati promettenti sono stati ottenuti anche in pazienti e modelli animali trattati con L-citrullina.

La L-citrullina può essere convertita in L-arginina e ha il potenziale vantaggio di non essere sottoposta al metabolismo di primo passaggio né metabolizzata dai batteri intestinali. Nei ratti, è stato dimostrato che l'integrazione con L-citrullina aumenta i livelli di ossido nitrico nel pene e migliora la funzione erettile. 

Nell’uomo, in uno studio in cieco, è stato dimostrato che migliora il punteggio di durezza dell'erezione in pazienti con DE lieve.

4 Farmaci e terapie per la disfunzione erettile

Nel 1988, il sildenafil (Viagra®, Pfizer, NY, USA) è diventato il primo inibitore PDE5 somministrato per via orale ad essere approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento dell'ED.
Questo è stato seguito da tadalafil (Cialis: 2003), vardenafil (Levitra: 2003) e avanafil (Stendra: 2012).

Al momento, gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) sono il trattamento orale più comunemente prescritto per la disfunzione erettile. Infatti, l’uso di inibitori della PDE5 nei pazienti è complessivamente ben tollerato con pochi effetti collaterali. 

Sebbene efficace in circa l'80% degli uomini, una notevole sottopopolazione di pazienti rimane refrattaria a questa terapia. In particolare, i pazienti con una componente neurogena al loro sviluppo di DE, come quelli sottoposti a prostatectomia, con lesioni del midollo spinale o diabetici sono particolarmente refrattari agli inibitori della PDE5.

Viagra e ossido nitrico: come funziona il Sidenafil?

Il Sidenafil (Viagra) e gli altri inibitori della PDE5 (come Tadalafil e Verdenafil) agiscono prolungando l’azione del GMP ciclico, potenziando l’effetto dell’ossido nitrico e migliorando la capacità di ottenere e mantenere l’erezione.

I percorsi attivati dall’ossido nitrico che portano a un'erezione si basano sull'aumento dei livelli cellulari di cGMP. Tuttavia, chi contrasta l'attività della guanilato ciclasi sono le fosfodiesterasi che idrolizzano il cGMP. 

Nei tessuti muscolari lisci cavernosi, la PDE5 è sovraespressa rispetto ad altri tessuti. Quando un uomo è eccitato sessualmente, la sintesi di cGMP nella muscolatura liscia vascolare del pene aumenta e si accumula; se è presente un inibitore della PDE5, l'accumulo di cGMP sarà migliorato nei tessuti del pene, portando ad un maggiore rilassamento del tessuto muscolare liscio corporale. 

Un approccio alternativo per aumentare i livelli cellulari di cGMP e favorire l’erezione, consiste nell'utilizzare gli attivatori della guanilato ciclasi, sebbene al momento questo rimanga in una fase sperimentale.