Il ruolo dell'ossido nitrico (NO) nella fisiologia erettile è ben documentato: attiva il rilassamento del tessuto muscolare cavernoso liscio, con conseguente aumento del flusso sanguigno nel pene ed erezione. Allo stato attuale, i trattamenti farmacologici per la disfunzione erettile, come gli inibitori della fosfodiesterasi-5, potenziano la risposta erettile generata da NO.
Tuttavia, una nuova classe di trattamenti in fase preclinica può consentire l'erogazione localizzata di NO al pene attraverso un’applicazione cutanea.
Questi trattamenti possono essere di particolare valore per i pazienti con una componente neurogena alla base della loro disfunzione erettile e possono agire in sinergia con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 per aumentarne l'efficacia.
La disfunzione erettile è una malattia?
La disfunzione erettile (DE) è definita come l'incapacità di un uomo di raggiungere o mantenere un'erezione sufficiente per prestazioni sessuali soddisfacenti.
Sebbene considerata principalmente come una malattia che colpisce la "qualità della vita" di un paziente, l'ED non è solo una condizione fisiologica ma è anche associata a bassa autostima e deterioramento delle relazioni con i partner. A seconda della causa, l'ED può essere ampiamente classificata come organica, psicogena o mista.
L'impotenza psicogena
L’erezione o la penetrazione falliscono a causa di pensieri o sentimenti (ragioni psicologiche) piuttosto che patologie fisiche. Fino alla fine degli anni '60, si pensava che le ragioni psicogene fossero la causa della maggior parte dei casi di DE.
Tuttavia, a seguito dello sviluppo di interventi chirurgici negli anni '50 e di trattamenti farmacologici negli anni '90 che sono stati in grado di trattare con successo l'ED, questa posizione è stata totalmente invertita.
I fattori fisiologici sono ora considerati la causa della disfunzione erettile in oltre l'80% dei pazienti. Due dei più comuni fattori di rischio per ED organico sono il diabete e la senescenza. Gli uomini diabetici hanno una probabilità tre volte maggiore di sviluppare ED rispetto agli uomini non diabetici, e gli uomini di età compresa tra 50 e 90 anni hanno un rischio dieci volte maggiore di ED rispetto a quelli di età inferiore ai 50 anni.
L'Ossido Nitrico per l'erezione
Il ruolo dell'ossido nitrico (NO) nella regolazione del tono della muscolatura liscia vascolare è ben documentato. Dato che la fisiologia erettile dipende dall'aumento del flusso sanguigno nel pene attraverso il rilassamento del tessuto muscolare liscio cavernoso dei corpi cavernosi, non sorprende che NO svolga un ruolo importante in tale processo.
L'inizio dell'erezione del pene è controllato dai rami parasimpatici e simpatici del sistema nervoso autonomo. La stimolazione nervosa attiva il rilascio di NO dall'ossido nitrico sintasi neuronale (nNOS). Ciò avvia quindi un effetto a cascata, attivando la produzione di NO nelle cellule endoteliali attraverso NOS endoteliale e inducibile (eNOS / iNOS). L'ossido nitrico attiva quindi la guanilato ciclasi, che induce il rilassamento della muscolatura liscia corporea aumentando il cGMP intracellulare, che principalmente attraverso l'attivazione dei canali del potassio inibisce l'ingresso del calcio nella cellula, riducendo così le concentrazioni intracellulari di calcio. Il calcio intracellulare è il principale fattore determinante dell'attività della chinasi a catena leggera di miosina.
Con livelli più bassi di calcio nella cellula, la direzione predominante della miosina è verso la defosforilazione (mediata dalla fosfatasi a catena leggera della miosina), che porta al rilassamento della muscolatura liscia.
L'Ossido Nitrico sembra avere due ruoli nello sviluppo di un'erezione: un'attivazione rapida, breve e dipendente dal calcio di nNOS avvia il processo erettile, mentre la fosforilazione di eNOS dipendente da PI3K / Akt determina una produzione di NO sostenuta e quindi consente il raggiungimento dell'erezione completa. È anche possibile che un aumento del flusso sanguigno nel pene stimoli ulteriormente la produzione di NO dal nitrito.
Sebbene il NO sia riconosciuto come un ruolo centrale nella fisiologia erettile, fino a poco tempo fa non c'erano terapie che potessero fornire NO localmente. Pertanto, la maggior parte dei trattamenti farmacologici dell'ED si è concentrata sull'aumento dell'effetto del NO generato nel tessuto corporeo o sull'aumento della capacità di questo tessuto di generare NO.
Gli inibitori orali della PDE5
Al momento, il trattamento più comunemente prescritto per la DE sono gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) orale. I percorsi attivati da NO che portano a un'erezione si basano sull'aumento dei livelli cellulari di cGMP. Tuttavia, chi contrasta l'attività della guanilato ciclasi sono le fosfodiesterasi che idrolizzano il cGMP. Nei tessuti muscolari lisci cavernosi, la PDE5 è sovraespressa rispetto ad altri tessuti. Quando un uomo è eccitato sessualmente, la sintesi di cGMP nella muscolatura liscia vascolare del pene aumenta e si accumula; se è presente un inibitore della PDE5, l'accumulo di cGMP sarà migliorato nei tessuti del pene, portando ad un maggiore rilassamento del tessuto muscolare liscio corporale.
Un approccio alternativo per aumentare i livelli cellulari di cGMP consiste nell'utilizzare gli attivatori della guanilato ciclasi, sebbene al momento questo rimanga in una fase sperimentale. Nel 1988, il sildenafil (Viagra®, Pfizer, NY, USA) è diventato il primo inibitore PDE5 somministrato per via orale ad essere approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento dell'ED. Questo è stato seguito da tadalafil (Cialis: 2003), vardenafil (Levitra: 2003) e avanafil (Stendra: 2012).
L'uso di inibitori della PDE5 nei pazienti è complessivamente ben tollerato con pochi effetti collaterali. Sebbene efficace in circa l'80% degli uomini, una notevole sottopopolazione di pazienti rimane refrattaria a questa terapia.
In particolare, i pazienti con una componente neurogena al loro sviluppo di DE, come quelli sottoposti a prostatectomia, con lesioni del midollo spinale o diabetici sono particolarmente refrattari agli inibitori della PDE5.
Questo perché la stimolazione neuronale è necessaria per l'azione degli inibitori della PDE5. Pertanto, vengono adottati diversi approcci sperimentali per il trattamento della disfunzione erettile che agirebbero a monte dell'azione degli inibitori della PDE5, generalmente mirati ad aumentare la produzione di NO.