Nuove tecnologie a rilascio di ossido nitrico per il trattamento della disfunzione erettile

Il ruolo dell'ossido nitrico (NO) nella fisiologia erettile è ben documentato: attiva il rilassamento del tessuto muscolare cavernoso liscio, con conseguente aumento del flusso sanguigno nel pene ed erezione. Allo stato attuale, i trattamenti farmacologici per la disfunzione erettile, come gli inibitori della fosfodiesterasi-5, potenziano la risposta erettile generata da NO.

Tuttavia, una nuova classe di trattamenti in fase preclinica può consentire l'erogazione localizzata di NO al pene attraverso un’applicazione cutanea.

Questi trattamenti possono essere di particolare valore per i pazienti con una componente neurogena alla base della loro disfunzione erettile e possono agire in sinergia con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 per aumentarne l'efficacia.

Disfunzione erettile come malattia
La disfunzione erettile (DE) è definita come l'incapacità di un uomo di raggiungere o mantenere un'erezione sufficiente per prestazioni sessuali soddisfacenti . Sebbene considerata principalmente come una malattia che colpisce la "qualità della vita" di un paziente, l'ED non è solo una condizione fisiologica ma è anche associata a bassa autostima e deterioramento delle relazioni con i partner. A seconda della causa, l'ED può essere ampiamente classificata come organica, psicogena o mista. 
 

L'impotenza psicogena: l’erezione o la penetrazione falliscono a causa di pensieri o sentimenti (ragioni psicologiche) piuttosto che patologie fisiche. Fino alla fine degli anni '60, si pensava che le ragioni psicogene fossero la causa della maggior parte dei casi di DE. Tuttavia, a seguito dello sviluppo di interventi chirurgici negli anni '50 e di trattamenti farmacologici negli anni '90 che sono stati in grado di trattare con successo l'ED, questa posizione è stata totalmente invertita. I fattori fisiologici sono ora considerati la causa della disfunzione erettile in oltre l'80% dei pazienti. Due dei più comuni fattori di rischio per ED organico sono il diabete e la senescenza. Gli uomini diabetici hanno una probabilità tre volte maggiore di sviluppare ED rispetto agli uomini non diabetici, e gli uomini di età compresa tra 50 e 90 anni hanno un rischio dieci volte maggiore di ED rispetto a quelli di età inferiore ai 50 anni.

Il ruolo di NO nella fisiologia erettile
Il ruolo dell'ossido nitrico (NO) nella regolazione del tono della muscolatura liscia vascolare è ben documentato. Dato che la fisiologia erettile dipende dall'aumento del flusso sanguigno nel pene attraverso il rilassamento del tessuto muscolare liscio cavernoso dei corpi cavernosi, non sorprende che NO svolga un ruolo importante in tale processo. L'inizio dell'erezione del pene è controllato dai rami parasimpatici e simpatici del sistema nervoso autonomo. La stimolazione nervosa attiva il rilascio di NO dall'ossido nitrico sintasi neuronale (nNOS). Ciò avvia quindi un effetto a cascata, attivando la produzione di NO nelle cellule endoteliali attraverso NOS endoteliale e inducibile (eNOS / iNOS). L'ossido nitrico attiva quindi la guanilato ciclasi, che induce il rilassamento della muscolatura liscia corporea aumentando il cGMP intracellulare, che principalmente attraverso l'attivazione dei canali del potassio inibisce l'ingresso del calcio nella cellula, riducendo così le concentrazioni intracellulari di calcio. Il calcio intracellulare è il principale fattore determinante dell'attività della chinasi a catena leggera di miosina. Con livelli più bassi di calcio nella cellula, la direzione predominante della miosina è verso la defosforilazione (mediata dalla fosfatasi a catena leggera della miosina), che porta al rilassamento della muscolatura liscia.

NO sembra avere due ruoli nello sviluppo di un'erezione: un'attivazione rapida, breve e dipendente dal calcio di nNOS avvia il processo erettile, mentre la fosforilazione di eNOS dipendente da PI3K / Akt determina una produzione di NO sostenuta e quindi consente il raggiungimento dell'erezione completa. È anche possibile che un aumento del flusso sanguigno nel pene stimoli ulteriormente la produzione di NO dal nitrito.

Sebbene il NO sia riconosciuto come un ruolo centrale nella fisiologia erettile, fino a poco tempo fa non c'erano terapie che potessero fornire NO localmente. Pertanto, la maggior parte dei trattamenti farmacologici dell'ED si è concentrata sull'aumento dell'effetto del NO generato nel tessuto corporeo o sull'aumento della capacità di questo tessuto di generare NO.

Inibitori orali della PDE5
Al momento, il trattamento più comunemente prescritto per la DE sono gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) orale. I percorsi attivati ​​da NO che portano a un'erezione si basano sull'aumento dei livelli cellulari di cGMP. Tuttavia, chi contrasta l'attività della guanilato ciclasi sono le fosfodiesterasi che idrolizzano il cGMP. Nei tessuti muscolari lisci cavernosi, la PDE5 è sovraespressa rispetto ad altri tessuti. Quando un uomo è eccitato sessualmente, la sintesi di cGMP nella muscolatura liscia vascolare del pene aumenta e si accumula; se è presente un inibitore della PDE5, l'accumulo di cGMP sarà migliorato nei tessuti del pene, portando ad un maggiore rilassamento del tessuto muscolare liscio corporale. 

Un approccio alternativo per aumentare i livelli cellulari di cGMP consiste nell'utilizzare gli attivatori della guanilato ciclasi, sebbene al momento questo rimanga in una fase sperimentale. Nel 1988, il sildenafil (Viagra®, Pfizer, NY, USA) è diventato il primo inibitore PDE5 somministrato per via orale ad essere approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento dell'ED. Questo è stato seguito da tadalafil (Cialis: 2003), vardenafil (Levitra: 2003) e avanafil (Stendra: 2012). 

L'uso di inibitori della PDE5 nei pazienti è complessivamente ben tollerato con pochi effetti collaterali. Sebbene efficace in circa l'80% degli uomini, una notevole sottopopolazione di pazienti rimane refrattaria a questa terapia.

In particolare, i pazienti con una componente neurogena al loro sviluppo di DE, come quelli sottoposti a prostatectomia, con lesioni del midollo spinale o diabetici sono particolarmente refrattari agli inibitori della PDE5. 

Questo perché la stimolazione neuronale è necessaria per l'azione degli inibitori della PDE5. Pertanto, vengono adottati diversi approcci sperimentali per il trattamento della disfunzione erettile che agirebbero a monte dell'azione degli inibitori della PDE5, generalmente mirati ad aumentare la produzione di NO.

Supplemento di arginina per il trattamento della disfunzione erettile
L-arginina è il substrato per la produzione di NO da parte della NOS e sono stati condotti numerosi studi su pazienti e modelli animali per determinare se l'integrazione di arginina può migliorare la DE. Sebbene studi condotti su animali abbiano suggerito un miglioramento della funzione erettile, il livello di efficacia nei pazienti trattati con arginina in modo cronico rimane incerto. Tuttavia, uno studio recente in cui l'arginina orale è stata combinata con AMP ha mostrato una certa efficacia in pazienti con DE da lieve a moderata. Risultati promettenti sono stati ottenuti anche in pazienti e modelli animali trattati con L-citrullina. La L-citrullina può essere convertita in L-arginina e ha il potenziale vantaggio di non essere sottoposta al metabolismo di primo passaggio né metabolizzata dai batteri intestinali. Nei ratti, è stato dimostrato che l'integrazione con L-citrullina aumenta i livelli di NO nel pene e migliora la funzione erettile. Nell’uomo, in uno studio in cieco, è stato dimostrato che migliora il punteggio di durezza dell'erezione in pazienti con DE lieve.

Terapia genica per aumentare l'espressione di NOS
Almeno nei modelli animali, il potenziale di sovraespressione di NOS da parte della terapia genica ha dimostrato di essere efficace nel trattamento di modelli animali di DE. I vettori adenovirali che esprimono molte delle isoforme NOS (eNOS, nNOS, iNOS) quando iniettate nel pene hanno dimostrato di aumentare sia la formazione di cGMP che la risposta erettile in entrambi i modelli di invecchiamento e diabetici di ED. 

Un altro approccio è stato adottato per utilizzare l'iniezione intracorporale di siRNA contro l'inibitore proteico di NOS (PIN). Questo approccio ha migliorato la DE nel topo invecchiante. L'applicazione della terapia genica a una malattia urologica benigna come la DE, con il pericolo della trasmissione della linea germinale, ha sollevato problemi etici che potrebbero limitare l'uso di questi tipi di trattamenti per la DE. Tuttavia, almeno un trattamento di terapia genica è stato approvato per studi clinici su pazienti. 

Sebbene NO sia riconosciuto come un attore chiave nell'avvio di un'erezione, è un gas e quindi, fino a poco tempo fa, non era tecnicamente possibile causare direttamente un aumento dei livelli di NO nel tessuto corporeo. In generale, il trattamento NO diretto di DE richiederebbe l'applicazione topica di composti che genereranno NO sufficiente nel tessuto corporeo per iniziare un'erezione. I primi tentativi dalla metà alla fine degli anni '90 si sono concentrati sull'applicazione topica della nitroglicerina. Gli studi hanno dimostrato che l'applicazione della pasta di nitroglicerina potrebbe comportare un aumento maggiore della circonferenza del pene rispetto a un placebo, suggerendo che vi era un aumento del flusso sanguigno nel pene. Tuttavia, ciò non corrispondeva a un'erezione sufficiente per prestazioni sessuali soddisfacenti, forse perché non sono stati raggiunti livelli locali efficaci di NO e non ci sono recenti rapporti che descrivono in dettaglio l'uso di questo composto nel trattamento della DE. Numerosi rapporti più recenti hanno identificato tecnologie in grado di fornire NO al tessuto corporeo. Studi nel laboratorio di Burnett hanno dimostrato che un composto a rilascio prolungato di NO, abbreviato in C6 ', quando impiantato chirurgicamente nel muscolo bulbospongioso alla base del pene di un topo, ha generato aumenti locali di NO. 

Studi nel laboratorio di Khera hanno dimostrato che un polimero a rilascio di NO a lunga durata d’azione, quando iniettato nel tessuto corporeo di animali diabetici, ha migliorato la risposta erettile a seguito di stimolazione del nervo cavernoso e migliorato l'efficacia di PDE5i negli stessi animali. 

Un approccio più recente per fornire NO per via topica, è stato attraverso l'uso di nanoparticelle penetranti nella pelle che possono rilasciare NO nel tempo (NO-nanoparticelle). NO ha una funzione ben definita nell'iniziare e mantenere un'erezione. Diversi materiali e approcci che aumentano i livelli locali di NO nel tessuto del pene hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento della disfunzione erettile in modelli animali. La conoscenza dei percorsi biochimici a valle attivati da NO suggerisce che l'efficacia di questi composti a rilascio di NO potrebbe aumentare se utilizzata in combinazione con inibitori della PDE5, sebbene ciò non sia stato ancora dimostrato sperimentalmente.